Zespół badaczy z Instytut Nauki o Raku w Singapurze (CSI Singapore) z National University of Singapore (NUS) odkryli, że czynnik transkrypcyjny TOX2 był nieprawidłowo zwiększony u pacjentów z chłoniakiem z komórek T-komórki NKTL (ang. natural killer T-cell lymphoma). Podwyższony poziom TOX2 prowadzi do wzrostu i proliferacji NKTL, jak również zwiększonej produkcji PRL-3 – onkogennej fosfatazy, która odgrywa kluczową rolę w przeżyciu i tworzeniu przerzutów kilku innych typów nowotworów. To zaskakujące odkrycie wprowadza potencjalny nowy cel terapeutyczny w leczeniu NKTL.
NKTL jest wirusem Epsteina-Barra (EBV) związanym z chłoniakiem nieziarniczym (NHL) o bardzo słabych wynikach leczenia w zaawansowanych stadiach. Jest szeroko rozpowszechniony w Azji i Ameryce Łacińskiej, ale jest rzadki w Europie i Ameryce Północnej. Skojarzona radioterapia i chemioterapia to uzgodnione standardowe leczenie pacjentów z NKTL, jednak często wiąże się to z wysokim odsetkiem nawrotów i poważnymi skutkami ubocznymi. Dlatego należy pilnie zająć się poprawą wiedzy na temat mechanizmu molekularnego prowadzącego do progresji NKTL, a także opracowaniem nowych strategii terapii celowanej.
Profesor Cheng Wei Gu i profesor nadzwyczajny Takumi Sanda z CSI Singapore wraz z dr Ong Chun Kyat z Duke-NUS College of MedicinePrzedstawiają swoje przełomowe odkrycia w artykule naukowym opublikowanym w czasopiśmie naukowym Rak molekularny 10 kwietnia 2023 r. Zbiorowe wysiłki dr Jianbiao Zhou, dr Tze Qing Tan, pani Sabriny Hui Min Tuo, pani Sinan Xiong i reszty zespołu przyczyniły się do tych przełomowych odkryć.
Ich odkrycia są również pierwszymi, które pokazują udział TOX2 i PRL-3 w NKTL. Odkrycia te zostały potwierdzone zarówno w liniach komórkowych, jak iw dużej kohorcie próbek guzów pacjentów. Ponadto zespół przeanalizował cechy kliniczne 42 przypadków NKTL w niezależnej kohorcie i stwierdził, że TOX2 był nie tylko nadeksprymowany w pierwotnych guzach NKTL, ale także negatywnie związany z przeżyciem pacjentów.
Obecnie nie ma inhibitorów specyficznych dla TOX2. Jako takie, celowanie w TOX2 lub jego dalszy PRL-3 może być cenną interwencją terapeutyczną dla pacjentów z NKTL i uzasadnia dalsze badania w klinice.
Profesor Cheng, współprowadzący autor badania, powiedział: „Zidentyfikowaliśmy teraz nowe cele terapii, TOX2 i niższy PRL3, w NKTL, gdzie pilnie potrzebne jest nowe leczenie. Możemy zastosować różne strategie, aby je ukierunkować. Chimera celowanie w degradację białek (PROTAC) może być celem TOX2 w celu degradacji białka TOX2, co może być skuteczną opcją leczenia NKTL. Humanizowane przeciwciało, PRL3-zumab, zostało zatwierdzone w badaniach klinicznych II fazy w Singapurze, Stanach Zjednoczonych i Chinach do leczenia wszystkich guzów litych. Dzięki naszym odkryciom z tego badania zdecydowanie nadszedł czas, aby ocenić wpływ PRL3-zumab u pacjenta z NKTL.”
„Ogólnie rzecz biorąc, leczenie pacjentów z NKTL pozostaje wyzwaniem w klinice. Nowe spojrzenie na mechanizmy molekularne tej choroby pokieruje rozwojem skutecznych terapii celowanych w celu poprawy przeżycia pacjentów z NKTL, zwłaszcza w przypadkach opornych” – powiedział dr Jianbiao Zhu z CSI Singapore , pierwszy autor tego badania, na ciepło lub nawrót.
Idąc dalej, grupa testuje obecnie nowe czynniki ukierunkowane na TOX2 i PRL-3 w NKTL. Długoterminowym celem jest wprowadzenie tych nowych środków do badań klinicznych.
„Analityk. Nieuleczalny nerd z bekonu. Przedsiębiorca. Oddany pisarz. Wielokrotnie nagradzany alkoholowy ninja. Subtelnie czarujący czytelnik.”
